El Viejo, como se lo conocía en el medio, tiene reconocimiento mundial como uno de los más importantes artistas que ha dado la historieta.

Comienza a trabajar profesionalmente en 1939, al ingresar a la editorial Manuel Láinez. En las revistas Tit-Bits, Rataplán y El Gorrión realiza historietas como Mariquita Terremoto, Kid Río Grande o El Vengador y adaptaciones de novelas populares. En 1941 se hace cargo de las tapas de Tit-Bits. 

Deja la editorial en 1944, año en que hace Puño Blanco para el diario La Razón y Gentleman Jim para la revista Bicho Feo.

Se incorpora a la editorial de Dante Quinterno y para la revista Patoruzito hace Jean de Martinica. En 1947 sucede a Cortinas en el dibujo y realiza su primer éxito: Vito Nervio, con guión de Leonardo Wadel, serie en la que trabaja hasta 1959. También dibuja Club de aventureros, con Wadel, y numerosos unitarios.

En 1956 realiza para la revista Pancho López de Editorial Códex la serie que da nombre a la publicación, los guiones eran de Abel Santa Cruz. Por esta época hace ilustración infantil.

Ejerce la docencia en la Escuela Panamericana de Arte. 

En 1957 ingresa a Editorial Frontera, convocado por Héctor Oesterheld. Realiza capítulos de Ernie Pike, la serie Dr. Morgue, entre otras. En 1958 comienza a publicar para Hora Cero Extra la serie Sherlock Time, con guión de H. Oesterheld. En esta serie comienza a delinear su estilo, de fuertes contrastes y búsqueda expresiva, logrando transmitir el clima fantástico de la serie.

Se reúne nuevamente con Oesterheld en 1962 y producen una de las historietas más importantes de la historia: Mort Cinder. En ella Breccia alcanza uno de los puntos expresivos más altos; luego comenzaría a investigar otras técnicas. El rostro del anticuario Ezra Winston, compañero del inmortal Mort Cinder, es el de Alberto Breccia, mientras que dio al protagonista el de su asistente, Horacio Lalia. Se publicó el 20 de julio de 1962 en el Nº 714 de la revista Misterix, extendiéndose hasta 1964.

En estos años se dedica a la docencia. En 1966 realiza junto a Oesterheld el unitario Richard Long para el suplemento Karina, en el que inicia la técnica del collage. 

En 1968 se une con su hijo Enrique para dibujar Che, vida del Che Guevara, nuevamente con guión de Oesterheld, el único número aparecido de una colección de biografías de protagonistas de la historia de América Latina, que planeaba sacar la editorial Jorge Álvarez. La censura del gobierno militar retira de la venta el libro y secuestra los originales, que luego fueron destruidos; la colección fue cancelada. Breccia y Oesterheld habían comenzado a trabajar en la vida de Evita, proyecto que quedó abortado. Se publicó dos años después con otro guión.

En 1969 Oesterheld reescribe el guión de El Eternauta, para la revista Gente. Breccia encara el dibujo con un estilo decididamente experimental recurriendo a diversas técnicas logrando una obra para nada convencional y alejándose definitivamente de lo que se presume como comercial, algo que no es bien recibido por la publicación. Breccia se niega a la solicitud de modificar su estilo, lo que sumado al tono contestatario del guión, diferente de la primera versión, provoca el levantamiento de la serie, viéndose Oesterheld obligado a resumir el guión en pocos capítulos.

Esta versión fue un éxito en España e Italia a comienzos de los '70, abriéndole la puerta a la de Solano López. Cuenta Alberto Breccia: "En Italia tuvo un enorme éxito y me abrió las puertas de Europa. Fue la primera historieta latinoamericana que se publicó en Linus. La consideraron una obra maestra".

Con el fin de ganarse el sustento trabaja entre 1972 y 1974 en Il Corriere del Ragazzi, creando Squadra Zenith e ilustrando algunos episodios de la serie Le grande aventure di paci e di guerra. 

En 1973 realiza para la revista italiana Il Mago una de sus grandes obras, adaptando Los mitos de Cthulhu, de Howard P. Lovecraft, con argumentos de Norberto Buscaglia. Fue publicado por Editorial Periferia. 

En este año recibe el premio Yellow Kid.

Sigue con adaptaciones en 1975 con El corazón delator, sobre el cuento de Edgar Allan Poe. Breccia inicia una serie de adaptaciones literarias alejándose de las formas tradicionales y potenciando el lenguaje de la historieta.

En 1974 comienza Un Tal Daneri, con guión de Carlos Trillo. Vuelve a dibujar Vito Nervio, con Wadel, para la revista Chaupinela. Sus obras comienzan a ser conocidas en Europa, donde adquiere renombre y empieza a publicar con más asiduidad.

En 1978 aparece Breccia Negro, el primer libro que recopila la obra de Alberto Breccia, publicado por Ediciones Record.

En 1981 comienza la serie Buscavidas, con guión de Trillo.

En 1983, con guión de Juan Sasturain, realiza Perramus, que se publica en Europa, y en Argentina en la revista Fierro a partir del Nº 11. Perramus recibe el premio Amnesty Internacional, que por primera vez se otorga a una historieta.

En 1991 adapta Informe sobre ciegos, de Sobre héroes y tumbas de Ernesto Sábato.

En 1992 trabaja en la serie de historietas realizadas con motivo del Quinto Centenario. Realiza El Dorado, el delirio de Lope de Aguirre.